Anunciado como novo treinador do Inter, Diego Aguirre chega para a sua segunda passagem no comando do Colorado. Na primeira ocasião, em 2015, levou a equipe gaúcha à semifinal da Libertadores, quando foi eliminado pelo Tigres, do México. Algumas críticas a preparação física e dois empates, para Ponte Preta e Chapecoense, resultaram a demissão do uruguaio.
A experiência e o bom trabalho em Porto Alegre fizeram com que as portas do Brasil e da Argentina fossem abertas ao técnico. Ainda no final de 2015, Aguirre foi anunciado pelo Atlético-MG para comandar a equipe na temporada de 2016.
Em seu primeiro campeonato comandando o Atlético, conquistou a Florida Cup, após derrotar o Schalke 04, da Alemanha, e o Corinthians. Após perder o título do Campeonato Mineiro e ser eliminado nas quartas de final da Libertadores pelo São Paulo, pediu demissão do comando do clube mineiro.
A saída do Galo fez com que o uruguaio fosse procurado pelo San Lorenzo, da Argentina. Por lá, Aguirre ficou de junho de 2016 até setembro de 2017, quando saiu após a eliminação para o Lanús nas quartas de final da Libertadores daquele ano — que acabaria com o título do Grêmio.
Um dos melhores trabalhos do treinador desde que saiu do Inter, em 2015, foi no São Paulo. Anunciado em meio a disputado do Paulistão, o novo comandante do Inter foi eliminado nas semifinais para o Corinthians. Na Copa do Brasil, perdeu para o Athletico-PR na quarta fase.
O melhor momento do técnico à frente dos paulistas foi no Brasileirão de 2018. Chegou a ficar oito jogos sem perder no começo do campeonato e fez a melhor campanha do primeiro turno. No entanto, não conseguiu manter o desempenho no returno e foi demitido em novembro.
Depois de algumas experiências na América do Sul, Aguirre voltou para o Catar. Assumiu o Al-Rayyan (sua segunda passagem por lá). Em sua primeira temporada, foi vice-campeão e eleito melhor treinador da liga nacional do Catar, além de chegar as semifinais da Copa do Príncipe. No final de 2020, alegou problemas pessoais e deixou o clube.
