O motivo pelo qual doenças complexas como diabetes, hipertensão arterial e transtornos psiquiátricos são difíceis de prever e, muitas vezes, de tratar, é um dos muitos mistérios da biologia humana. Outra dúvida igualmente intrigante diz respeito a por que, no caso de irmãos gêmeos idênticos, enquanto um deles tem uma doença como câncer ou depressão, o outro permanece perfeitamente saudável.
Agora, os cientistas descobriram uma pista fundamental para desvendar esses enigmas. O genoma humano é carregado de pelo menos quatro milhões de controladores genéticos que residem em pedaços de DNA que costumavam ser considerados "lixo", mas que, pelo que parece, têm um papel crítico em controlar o modo como as células, órgãos e outros tecidos se comportam. A descoberta, considerada uma grande reviravolta médica e científica, tem implicações cruciais para a saúde humana, porque muitas doenças complexas parecem ser causadas por alterações minúsculas em centenas de controladores genéticos.
As descobertas são fruto de um imenso projeto financiado pelo Governo dos Estados Unidos, que envolveu 440 cientistas de 32 laboratórios do mundo inteiro. Ele terá implicações imediatas sobre a nossa compreensão de como as alterações de partes do DNA que não são genes contribuem para a incidência de doenças humanas, o que pode, por sua vez, ajudar a desenvolver novos medicamentos. Eles também podem ajudar a explicar como o ambiente afeta o risco de doenças. No caso de gêmeos idênticos, pequenas mudanças na exposição ao ambiente podem alterar ligeiramente os controladores dos genes, de tal forma que um dos gêmeos desenvolva uma doença e o outro, não.
Ao mergulharem no "lixo" - partes de DNA que não são genes de verdade e que contêm instruções para a produção de proteínas -, os cientistas descobriram um sistema complexo que controla os genes. Pelo menos 80 por cento desse DNA são ativos e necessários.
O resultado da pesquisa é um mapa comentado de boa parte desse DNA, descrevendo o que ele faz e como. Ele inclui o sistema de controladores que, funcionando como dimmers, controlam quais genes são utilizados em uma célula e quando eles são utilizados, determinando, por exemplo, se uma célula se torna uma célula hepática ou um neurônio.
- É como o Google Maps - , diz Eric Lander, presidente do Instituto Broad, que se originou de uma parceria entre a Universidade Harvard e o Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT). Em contrapartida, Lander afirma que seu predecessor, o Projeto Genoma Humano, que mapeou toda a sequência do DNA humano.
- Foi como tirar uma foto da Terra vista do espaço. Ele não diz onde estão as estradas, não diz como está o trânsito em determinada hora do dia, não diz onde estão os bons restaurantes, nem os hospitais, as cidades e os rios - disse Lander.
Lander, que não participou da pesquisa (mas que trabalhou no Projeto do Genoma Humano) considera os novos resultados um "recurso impressionante":
- Minha cabeça quase que explode com tantos dados.
As descobertas foram divulgadas recentemente em uma série de artigos científicos publicados pela revista Nature e em 24 artigos nos periódicos Genome Research e Genome Biology. O Journal of Biological Chemistry também está para publicar seis artigos comentando a descoberta, e a revista Science anunciou que publicará outra matéria.
- O DNA humano é muito mais ativo do que esperávamos, e há muito mais coisas acontecendo do que esperávamos - diz Ewan Birney, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular do Instituto Europeu de Bioinformática, um dos pesquisadores que lideram o projeto.
Em um dos artigos publicados na revista Nature sobre o tema, os pesquisadores ligaram os controladores genéticos a uma série de doenças humanas - esclerose múltipla, lúpus, artrite reumática, doença de Crohn, doença celíaca - e até a traços físicos, como altura. Em pesquisas de grande porte realizadas ao longo da última década, os cientistas descobriram que pequenas alterações nas sequências do DNA humano aumentam o risco de uma pessoa desenvolver essas doenças. Mas essas mudanças estavam no que se entendia como "lixo", agora chamado de matéria negra - não eram mudanças nos genes - e seu significado não estava claro. A nova análise revela que uma boa quantidade dessas mudanças altera os controladores genéticos e é muito significativa.
- A maioria das mudanças que afetam as doenças não reside nos genes em si; reside nos controladores - observa Michael Snyder, pesquisador da Universidade Stanford que trabalha no projeto Encode, ou Enciclopédia de Elementos do DNA, na sigla em inglês.
E isso, comenta Bradley Bernstein, pesquisador do Encode no Hospital Geral de Massachusetts, "é algo realmente importante".
- Acho que ninguém previu que as coisas seriam assim - acrescentou.
O sistema, porém, é extremamente complexo e superabundante. Apenas saber que existem tantos controladores já é incompreensível por si só, disse Bernstein.
Também existe uma espécie de sistema de fiação de DNA tão intrincado que se torna praticamente incompreensível.
- É como abrir um armário de fiação e encontrar um emaranhado de cabos. Nós tentamos desenrolar esse emaranhado e torná-lo interpretável - diz Mark Gerstein, pesquisador do Encode que atua na Universidade Yale.
Existe outro tipo de emaranhado: a complexa estrutura tridimensional do DNA. O DNA humano é uma fita tão longa - cerca de três metros de DNA que recheiam o microscópico núcleo de uma célula - que cabe nele somente porque fica bem enrolada em torno de si própria. Quando observavam a estrutura tridimensional - um emaranhado - os pesquisadores do Encode descobriram que pequenos segmentos de "matéria escura genética" frequentemente ficam muito próximos dos genes que eles controlam. No passado, quando eles analisaram apenas a extensão do DNA já "desenrolada", essas regiões de controle pareceram estar muito longe dos genes que elas afetam.
O projeto começou em 2003, quando os pesquisadores começaram a se dar conta do quão pouco sabiam sobre o DNA humano. Nos últimos anos, alguns começaram a encontrar controladores nos 99 por cento do DNA humano que não são genes, mas eles não conseguiram caracterizar ou explicar plenamente o que grande maioria dessa "matéria escura" fazia.
Antes do início do projeto, disse Thomas Gingeras, pesquisador do Encode que atua no Laboratório Cold Spring Harbor, achava-se que apenas 5 a 10 por cento do DNA de um ser humano realmente eram usados.
A grande surpresa foi não só que quase todo o DNA é usado, mas também que uma grande parte dele é composta por controladores de genes. Antes do Encode disse o Dr. John Stamatoyannopoulos, cientista da Universidade de Washington que participou do projeto, "acho que ninguém acreditaria se alguém dissesse que metade do genoma, e talvez até mais do que isso, transmite instruções para ligar e desligar genes".
Quando o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, que integra os Institutos Nacionais de Saúde, embarcou no Encode, grandes avanços no sequenciamento de DNA e na biologia computacional já haviam tornado possível vislumbrar uma compreensão da matéria escura do DNA humano.
Mesmo assim, a análise dos dados se revelou impressionante - os pesquisadores geraram 15 trilhões de bytes de dados brutos. Analisar os dados demandou o equivalente a mais de 300 anos de atividade de um computador.
Organizar os pesquisadores e coordenar o trabalho foi, por si só, um grande empreendimento. Gerstein, um dos líderes do projeto, produziu um diagrama com as ligações dos pesquisadores entre si. Ele parece quase tão complicado quanto o esquema de ligações entre os controladores do DNA humano. Agora parte do trabalho está concluída, e centenas de pesquisadores escreveram artigos com base no estudo.
- Uma esquadrilha de artigos vem por aí, literalmente - anunciou Gerstein.
Contudo, acrescentou ele, ainda é preciso pesquisar mais - há partes do genoma que ainda não foram compreendidas.
Isso, porém, fica para a próxima etapa do Encode.
