O ano é 1934. No rigoroso inverno europeu, em algum ponto isolado entre as montanhas da Iugoslávia, uma avalancha interrompe a viagem do lendário Expresso do Oriente de Istambul a Paris. Na luxuosa primeira classe, 14 estranhos de diferentes nacionalidades encaram um inconveniente ainda maior do que a neve: um dos passageiros, o misterioso e desagradável americano Edward Ratchett (Johnny Depp), é encontrado morto a punhaladas em sua cabine, assassinado por alguém que continua no trem.
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