Eixo principal de um bairro de Porto Alegre, a Rua Santana tem origem em 1865. A Câmara Municipal recebeu a proposta de doação de terrenos para a abertura de uma via conectando a Várzea (atual Parque da Redenção) ao Riacho (Arroio Dilúvio). Os vereadores aceitaram a oferta de Luiz Afonso de Azambuja, farmacêutico e político homenageado em outra rua na Cidade Baixa.
A Câmara Municipal, encarregada de administrar a cidade no tempo do Império, providenciou o alinhamento e escolheu o nome: Rua de Sant’Ana. No livro Porto Alegre: Guia Histórico (Editora da Universidade), Sérgio da Costa Franco revela que, no mesmo dia, dois vereadores propuseram e os colegas aprovaram outra denominação, Rua Lincoln, em homenagem ao presidente dos Estados Unidos, Abraham Lincoln, assassinado no mês anterior. Por razão desconhecida, prevaleceu o primeiro nome.
Durante as primeiras décadas, a rua não atravessava o arroio da Azenha em direção ao Sul. Em 1878, Leopoldo Bier, proprietário da chácara Sans Souci, doou parte de suas terras para o prolongamento.
A Câmara Municipal autorizou, em 1884, a realização do orçamento para a ponte sobre o Riacho, mas a construção só começou três anos depois. Para viabilizar a obra, o poder público vendeu um terreno e contou com doações de proprietários de terras da região. As maiores contribuições foram de Luiz Manoel Azevedo, Antero H. da Silva, Antônio Doria, João G. Ferreira, Leopoldo Bier e Luiz Lopo Barreto.
A construção da ponte permitiu a expansão urbana da cidade. Com a estrutura pronta, na década de 1890, a Rua Santana recebeu linha de bondes puxados por mulas que ligava o Centro ao Partenon, passando pelo Bom Fim.
Em 1892, o traçado até a Estrada do Mato Grosso (Avenida Bento Gonçalves) já contava com 51 casas. Em 1908, a rua viveu um período de transição com a retirada dos bondes de tração animal. Mais tarde, foi uma das primeiras a receber linha de ônibus.
As modernizações continuaram no século 20. No final dos anos 1920, a via recebeu pavimentação com faixa de concreto, uma inovação para a época. O trecho entre as avenidas José Bonifácio e Osvaldo Aranha foi incorporado ao Parque Farroupilha, o popular Parque da Redenção, durante a remodelação da área da antiga Várzea para a Exposição do Centenário Farroupilha, realizada em 1935.
Pouco depois, nos anos 1940, a via passou por um processo de alargamento para suportar o fluxo crescente de veículos. O bairro Santana cresceu no entorno da Rua Santana.
